Phenobarbitalの作用機序から考えるヒト外挿性評価

Phenobarbital（NaPB）は、げっ歯類で肝発がん性が見られることが知られていますが、ヒトでは見られないと考えられています。

そこで、PXBマウスにNaPBを投与した時、PXBマウスの肝臓はげっ歯類型の特長を示すのか、それともヒト型の特長を示すのか、調査されました。

PXBマウスの肝臓では、げっ歯類で見られる肝細胞の増殖亢進が見られず、ヒト型の特長を示していました。

更なる調査を進めたところ、核内受容体CARを介して誘導される代謝酵素の違いが、肝発がん性の種差として現れることが明らかとなりました。

参考情報（外部リンク）：Toxicol Sci. 2014 Nov;142(1):137-57. doi: 10.1093/toxsci/kfu173. Epub 2014 Aug 21.

Toxicol Res (Camb). 2018 Jan 16;7(4):681-696. doi: 10.1039/c7tx00288b.

この評価事例は、ヒトにおける殺虫剤（合成ピレスロイド）での肝発がんリスクの検証にも応用されています。

農薬での評価事例

学会発表

学会：第47回日本毒性学会学術年会（2020）

• 演題：アミスルブロムのげっ歯類肝発がん機序メカニズム解明とヒト外挿性の検討
• 演者：林 清吾 様（日産化学株式会社）

学会：第45回日本毒性学会学術年会（2018）

「ランチョンセミナー講演」

• 演題：PXBマウスを用いた化学物質の発がん性評価における欧州規制当局の評価事例ー 核内受容体CAR activatorsの評価 ー
• 演者：山田 智也 様（住友化学株式会社）

学会：SOT 57th Annual Meeting and ToxExpo2018

• 演題：Constitutive androstane receptor-mediated mode of action for rodent liver-tumorigenesis is not relevant to humans, as demonstrated by case examples of synthetic pyrethroids and natural pyrethrins
• 演者：山田 智也 様（住友化学株式会社）

学会：第42回日本毒性学会学術年会（2015年）

• 演題：ヒト肝細胞キメラマウスにおけるEpidermal Growth Factorによる肝細胞増殖亢進作用
• 演者：奥田 優 様（住友化学株式会社）

「ランチョンセミナー講演」

• 演題：化学物質の安全性評価におけるPXBマウスの活用－非遺伝毒性発がん性物質のヒト危険度予測の事例－
• 演者：山田 智也 様（住友化学株式会社）

学会：SOT 53th Annual Meeting and ToxExpo2014

• 演題：Human Hepatocytes Support the Hypertrophic but Not the Hyperplastic Response to the Murine Nongenotoxic Hepatocarcinogen Sodium Phenobarbital in In Vivo Study Using Chimeric Mouse with Humanized Liver
• 演者：奥田 優 様（住友化学株式会社）

論文発表

• 掲載雑誌名：Toxicol Sci. 2020 Oct 1;177(2):362-376. doi: 10.1093/toxsci/kfaa125.
• 論文名：Comparison of the Hepatic Effects of Phenobarbital in Chimeric Mice Containing Either Rat or Human Hepatocytes With Humanized Constitutive Androstane Receptor and Pregnane X Receptor Mice
• 著者：Yamada et al.（住友化学株式会社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735318/

• 掲載雑誌名：J Pestic Sci. 2018 May 20;43(2):114-123. doi: 10.1584/jpestics.D17-085.
• 論文名：Lack of human relevance for procymidone’s developmental toxicity attributable to species difference in its kinetics and metabolism
• 著者：Tomigahara et al.（住友化学株式会社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30363160/

• 掲載雑誌名：Toxicol Res (Camb). 2018 Jan 16;7(4):681-696. doi: 10.1039/c7tx00288b. eCollection 2018 Jul 1.
• 論文名：Case examples of an evaluation of the human relevance of the pyrethroids/pyrethrins-induced liver tumours in rodents based on the mode of action
• 著者：Tomoya Yamada（住友化学株式会社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30090614/

• 掲載雑誌名：Regul Toxicol Pharmacol. 2018 Feb;92:1-7. doi: 10.1016/j.yrtph.2017.11.003. Epub 2017 Nov 4.
• 論文名：Human relevance of rodent liver tumors: Key insights from a Toxicology Forum workshop on nongenotoxic modes of action
• 著者：Susan P Felter et al.（Procter and Gamble社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29113941/

• 掲載雑誌名：Toxicol Res (Camb). 2017 Aug 24;6(6):795-813. doi: 10.1039/c7tx00163k. eCollection 2017 Nov 1.
• 論文名：Candidate genes responsible for early key events of phenobarbital-promoted mouse hepatocellular tumorigenesis based on differentiation of regulating genes between wild type mice and humanized chimeric mice
• 著者：Ohara et al.（住友化学株式会社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30090543/

• 掲載雑誌名：J Toxicol Sci. 2017;42(6):773-788. doi: 10.2131/jts.42.773.
• 論文名：Evaluation of the human relevance of the constitutive androstane receptor-mediated mode of action for rat hepatocellular tumor formation by the synthetic pyrethroid momfluorothrin
• 著者：Okuda et al.（住友化学株式会社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29142176/

• 掲載雑誌名：Toxicol Sci. 2014 Nov;142(1):137-57. doi: 10.1093/toxsci/kfu173. Epub 2014 Aug 21.
• 論文名：Human hepatocytes support the hypertrophic but not the hyperplastic response to the murine nongenotoxic hepatocarcinogen sodium phenobarbital in an in vivo study using a chimeric mouse with humanized liver
• 著者：Yamada et al.（住友化学株式会社）
• URL（外部リンク）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25145657/

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